Kapecitabin Accord 150, 300, 500 mg filmsko obložene tablete

Navodilo za uporabo

Kapecitabin Accord 150 mg filmsko obložene tablete

Kapecitabin Accord 300 mg filmsko obložene tablete

Kapecitabin Accord 500 mg filmsko obložene tablete

kapecitabin

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo, ker vsebuje pomembne podatke!

• Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati.

• Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

• Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim.

• Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Posvetujte se tudi, če opazite katere koli neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. Glejte poglavje 4..

Navodilo vsebuje:

1. Kaj je zdravilo Kapecitabin Accord in za kaj ga uporabljamo

2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Kapecitabin Accord

3. Kako jemati zdravilo Kapecitabin Accord

4. Možni neželeni učinki

5. Shranjevanje zdravila Kapecitabin Accord

6. Vsebina pakiranja in dodatne informacije

1. Kaj je zdravilo Kapecitabin Accord in za kaj ga uporabljamo

Zdravilo Kapecitabin Accord spada v skupino zdravil, ki jih imenujemo citostatiki. Ta zdravila zaustavijo rast rakavih celic. Zdravilo Kapecitabin Accord vsebuje kapecitabin, ki sam nima citostatičnega učinka. Šele po absorpciji v telesu se spremeni v aktivno citostatično zdravilo (bolj v tumorskem tkivu kot v zdravih tkivih).

Zdravilo Kapecitabin Accord se uporablja za zdravljenje raka debelega črevesa, danke, želodca in raka dojk.

Zdravilo Kapecitabin Accord se uporablja tudi za preprečevanje novega pojava raka debelega črevesa po kompletni odstranitvi tumorja z operacijo.

Zdravilo Kapecitabin Accord se lahko uporablja samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili.

2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Kapecitabin Accord

Ne jemljite zdravila Kapecitabin Accord:

• če ste alergični na kapecitabin ali katerokoli sestavino tega zdravila (navedene v poglavju 6). Če veste, da ste alergični na kapecitabin ali imate preobčutljivostno reakcijo na to zdravilo, obvestite zdravnika;

• če ste že imeli hujšo reakcijo na zdravljenje s fluoropirimidinom (skupino zdravil proti raku, kot je na primer fluorouracil),

• če ste noseči ali dojite,

• če imate izredno nizko raven belih krvnih celic ali krvnih ploščic v krvi (levkopenija, nevtropenija ali trombocitopenija),

• če imate hujše jetrne bolezni ali težave z jetri ali ledvicami,

• če veste, da nimate nobene aktivnosti encima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), (popolno pomanjkanje DPD).

• če se trenutno zdravite ali ste se v preteklih 4 tednih zdravili z brivudinom, ki se uporablja kot del zdravljenja herpes zostra (norice ali pasovec).

Opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kapecitabin Accord obvestite svojega zdravnika, če:

• če veste, da imate delno pomanjkanje aktivnosti encima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

• če imate družinskega člana, ki ima delno ali popolno pomanjkanje encima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),

• imate jetrno ali ledvično bolezen,

• imate ali ste imeli srčne bolezni (na primer neenakomeren srčni utrip) ali bolečine v prsih, čeljusti in hrbtu, ki so posledica fizičnega napora in težav s pretokom krvi do srca,

• imate možgansko bolezen (na primer raka, ki se širi v možgane) ali poškodbo živcev (nevropatija),

• imate porušeno ravnovesje kalcija (razvidno iz krvnih preiskav),

• imate sladkorno bolezen,

• ne morete v sebi zadržati hrane ali tekočine zaradi hude slabosti in bruhanja,

• imate premalo ali preveč ionov v krvi (neravnovesje elektrolitov, razvidno iz preiskav),

• imate drisko,

• ste ali postajate dehidrirani,

• imate ionsko neravnovesje v krvi (neravnovesje elektrolitov, razvidno iz preiskav), • ste v preteklosti imeli bolezni oči, ker boste morda potrebovali dodatne kontrole oči.

• imate hudo kožno reakcijo.

Pomanjkanje DPD:

Pomanjkanje DPD je genetsko stanje, ki navadno ne povzroča težav z zdravjem, razen če prejmete določena zdravila. Če imate pomanjkanje DPD in vzamete zdravilo Kapecitabin Accord, je pri vas povečano tveganje za pojav hudih neželenih učinkov (navedeni so v poglavju 4. Možni neželeni učinki). Priporočljivo je, da vas pred začetkom zdravljenja testirajo na pomanjkanje DPD. Če nimate nobene aktivnosti encima (ta encim pri vas ne deluje), ne smete jemati zdravila Kapecitabin Accord. Če imate zmanjšano aktivnost (delno pomanjkanje) encima, vam bo zdravnik morda predpisal manjši odmerek. Tudi če so rezultati testiranja na pomanjkanje DPD negativni, se lahko vseeno pojavijo hudi in življenje ogrožajoči neželeni učinki.

Otroci in mladostniki

Zdravilo Kapecitabin Accord ni namenjeno otrokom in mladostnikom. Otrokom in mladostnikom ne dajajte zdravila Kapecitabin Accord.

Druga zdravila in Kapecitabin Accord

Obvestite zdravnika ali farmacevta, če jemljete, ste pred kratkim jemali ali boste morda jemali katero koli zdravilo. To je pomembno, ker lahko jemanje več zdravil hkrati poveča ali oslabi njihov učinek.

Posebno previdni morate biti tudi pri uporabi:

• zdravil proti protinu (alopurinola),

• zdravil proti strjevanju krvi (kumarinov, varfarina),

• zdravil za preprečevanje epileptičnih napadov ali tremorja (fenitoin)

• zdravila za zdravljenje raka (interferon alfa)

• radioterapije in nekaterih zdravil za zdravljenje raka (folinske kisline, oksaliplatina, bevacizumaba, cisplatina, irinotekana),

• zdravil za zdravljenje pomanjkanja folne kisline.

Jemanje zdravila Kapecitabin Accord skupaj s hrano in pijačo

Zdravilo Kapecitabin Accord morate vzeti najpozneje 30 minut po obroku.

Nosečnost, dojenje in plodnost

Če ste noseči ali dojite, menite, da bi lahko bili noseči, ali načrtujete zanositev, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete to zdravilo.Če ste noseči ali če obstaja sum na nosečnost, zdravila Kapecitabin Accord ne smete jemati.

Med zdravljenjem z zdravilom Kapecitabin Accord in še 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila ne smete dojiti.

Če ste ženska v rodni dobi, morate med zdravljenjem z zdravilom Kapecitabin Accord in še 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Če ste bolnik in bi vaša partnerka lahko zanosila, morate med zdravljenjem z zdravilom Kapecitabin Accord in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev

Zdravilo Kapecitabin Accord lahko povzroči omotico, slabost ali občutek utrujenosti, zato lahko vpliva na vašo sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev. Če ste omotični, vam je slabo ali ste po zaužitju zdravila utrujeni, ne vozite.

Zdravilo Kapecitabin Accord vsebuje laktozo

To zdravilo vsebuje laktozo. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred uporabo tega zdravila posvetujte z zdravnikom.

3. Kako jemati zdravilo Kapecitabin Accord

Pri jemanju tega zdravila natančno upoštevajte navodila zdravnika ali farmacevta. Če ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Zdravilo Kapecitabin Accord lahko predpiše samo zdravnik, usposobljen za uporabo zdravil proti raku.

Zdravnik vam bo predpisal odmerek in režim zdravljenja, ki bo namenjen le vam. Odmerek zdravila Kapecitabin Accord je določen glede na vašo telesno površino. Ta se izračuna iz vaše višine in telesne mase. Običajni odmerek za odrasle je 1250 mg/m² telesne površine dvakrat na dan (zjutraj in zvečer). Navedena sta dva primera: oseba, ki tehta 64 kg in je visoka 1,64 m, ima telesno površino 1,7 m² in jemlje 4 tablete po 500 mg in 1 tableto po 150 mg dvakrat na dan. Oseba, ki tehta 80 kg in je visoka 1,80 m, ima telesno površino 2,00 m² in jemlje 5 tablet po 500 mg dvakrat na dan.

Zdravnik vam bo povedal, kolikšen odmerek morate jemati, kdaj ga vzeti in kako dolgo bo zdravljenje trajalo.

Zdravnik vam bo morda predpisal jemanje kombinacije 150-mg in 500-mg tablet pri vsakem odmerku.

• Tablete jemljite zjutraj in zvečer, kot vam jih je predpisal zdravnik.

• Tablete zaužijte v 30 minutah po koncu obroka (zajtrka in večerje); tablete pogoltnite cele z vodo.

• Pomembno je, da jemljete vsa zdravila tako, kot vam je predpisal zdravnik.

Tablete zdravila Kapecitabin Accord se običajno jemljejo 14 dni, čemur sledi 7-dnevni premor (ko se tablet ne jemlje). To 21-dnevno obdobje je en cikel zdravljenja.

V kombinaciji z drugimi zdravili je lahko običajni odmerek za odrasle manjši od 1250 mg/m² telesne površine. Tablete boste morda jemali po drugi shemi (npr. vsak dan brez premora).

Vaš zdravnik vam bo povedal, kolikšen odmerek morate jemati, kdaj ga vzeti in kako dolgo bo zdravljenje trajalo.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Kapecitabin Accord, kot bi smeli

Če ste vzeli večji odmerek zdravila Kapecitabin Accord, kot bi smeli, se takoj posvetujte z zdravnikom, še preden boste zaužili naslednjega.

Če ste vzeli veliko večji odmerek kapecitabina, kot bi smeli, vas lahko prizadenejo naslednji neželeni učinki: slabost ali bruhanje, driska, vnetje ali razjede v črevesu ali ustih, bolečina ali krvavitev iz črevesa oziroma želodca ali zavrtje kostnega mozga (zmanjšanje števila določenih krvnih celic). Nemudoma povejte zdravniku, če opazite katerega koli od teh simptomov.

Če ste pozabili vzeti zdravilo Kapecitabin Accord

Ne zaužijte izpuščenega odmerka. Ne vzemite dvojnega odmerka, da bi nadomestili izpuščeni odmerek. Nadaljujte z rednim urnikom jemanja in se posvetujte z zdravnikom.

Če ste prenehali jemati zdravilo Kapecitabin Accord

Po prenehanju zdravljenja s kapecitabinom se ne pojavijo neželeni učinki. Če sočasno jemljete kumarinske antikoagulante (ki vsebujejo npr. fenprokumon) vam bo zdravnik v primeru prekinitve zdravljenja z zdravilom Kapecitabin Accord morda moral prilagoditi odmerek antikoagulanta.

Če imate dodatna vprašanja o uporabi zdravila, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom.

4. Možni neželeni učinki

Kot vsa zdravila ima lahko tudi to zdravilo neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih.

Če se pojavi katerikoli od navedenih simptomov, takoj PRENEHAJTE z jemanjem zdravila Kapecitabin Accord in pokličite zdravnika:

• Driska: če pogostnost dnevnih iztrebljanj preseže število, ki je za vas običajno, za štiri ali več, ali če imate ponoči drisko.

• Bruhanje: če bruhate več kot enkrat v 24 urah.

• Slabost: če izgubite tek in je količina hrane, ki jo dnevno zaužijete, mnogo manjša kot ponavadi.

• Stomatitis: če imate bolečino, rdečino, otekanje ali rane v ustih in/ali žrelu.

• Kožna reakcija na rokah in nogah: če imate boleče, otekle, rdeče ali skeleče roke ali noge ali oboje okončine.

• Zvišana telesna temperatura: če imate telesno temperaturo 38 °C ali več.

• Okužba: če imate znake okužbe, ki jo povzroči bakterija ali virus ali drugi organizmi.

• Bolečina v prsnem košu: če občutite bolečino, omejeno na sredino prsnega koša, še posebno, če se pojavi med naporom.

• Stevens-Johnsonov sindrom: če dobite boleč, rdeč ali škrlaten izpuščaj, ki se širi ali se začnejo pojavljati mehurji in/ali druge poškodbe na sluznici (npr. v ustih in na ustnicah), še posebno, če ste bili občutljivi na svetlobo ali imeli okužbe dihal (npr. bronhitis) in/ali zvišano telesno temperaturo.

• Pomanjkanje DPD: če je znano, da imate pomanjkanje DPD, imate večje tveganje za nenaden, zgodnji pojav toksičnosti in hude, življenjsko ogrožujoče ali smrtne neželene učinke, povzročene z zdravilom Kapecitabin Accord (npr. stomatitis, vnetje sluznic, drisko, nevtropenijo in nevrotoksičnost).

Če ukrepamo takoj, neželeni učinki minejo v 2 do 3 dneh po prekinitvi zdravljenja. Kadar pa ne izginejo, takoj pokličite zdravnika. Morda vam bo predpisal nadaljevanje zdravljenja z manjšimi odmerki.

Če se med prvim ciklom zdravljenja pojavi hud stomatitis (razjede v ustih in/ali žrelu), vnetje sluznice, driska, nevtropenija (povečano tveganje za okužbe) ali nevrotoksičnost, je to morda zaradi pomanjkanja DPD (glejte poglavje 2: Opozorila in previdnostni ukrepi).

Kožna reakcija na rokah in nogah lahko povzroči izgubo prstnih odtisov, kar bi lahko vplivalo na vašo identifikacijo s prstnimi odtisi.

Poleg zgoraj omenjenih, se lahko, kadar se kapecitabin uporablja samostojno, zelo pogosto (pri več kot 1 bolniku od 10) pojavijo naslednji neželeni učinki:

• bolečina v trebuhu,

• izpuščaj, suha ali srbeča koža,

• utrujenost,

• izguba apetita (anoreksija).

Ti neželeni učinki lahko postanejo resni. Če se pojavijo, se takoj posvetujte z zdravnikom. Zdravnik vam bo morda zmanjšal odmerek ali začasno prekinil zdravljenje z zdravilom Kapecitabin Accord ali oboje, kar bo pomagalo zmanjšati verjetnost, da bi se nadaljevali ali postali resni.

Drugi neželeni učinki so:

Pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri do 1 od 10 bolnikov) vključujejo:

• zmanjšanje števila belih ali rdečih krvnih celic (razvidno iz preiskav),

• dehidracija, izguba telesne mase,

• nespečnost (insomnijo), depresija,

• glavobol, zaspanost, omotica, nenormalni občutek na koži (otrplost ali občutek ščemenja), sprememba okusa,

• razdraženost oči, povečano solzenje, rdečica oči (konjunktivitis),

• vnetje ven (tromboflebitis),

• kratka sapa, krvavitev iz nosu, kašelj, izcedek iz nosu,

• ustnični herpes ali druge okužbe s herpesom,

• vnetje pljuč ali dihalnih poti (npr. pljučnico ali bronhitis),

• krvavitev iz črevesa, zaprtje, bolečina v zgornjem delu trebuha, slaba prebava, plini, suha usta,

• kožni izpuščaj, izpadanje las (alopecijo), pordečitev kože, suha koža, srbečica (pruritus), obarvanje kože, izguba kože, vnetje kože, spremembe na nohtih,

• bolečina v sklepih ali udih (okončinah), prsih ali hrbtu,

• vročina, otekanje udov, občutek bolanosti,

• težave z delovanjem jeter (razvidno iz krvnih preiskav) in povečan krvni bilorubin (ki ga izločajo jetra).

Občasni neželeni učinki (pojavijo se pri do 1 od 100 bolnikov) vključujejo:

• okužba krvi, okužba sečil, vnetje kože, vnetja nosi in grla, glivična vnetja (vključno z vnetji v ustih), gripa, gastroenteritis, zobni ognojek,

• bule pod kožo (lipome),

• zmanjšanje krvnih celic, vključno s krvnimi ploščicami, redčenje krvi (razvidno iz preiskav),

• alergija,

• sladkorna bolezen, zmanjšanje kalija v krvi,, povečana raven trigliceridov v krvi,

• stanje zmedenosti, napadi panike, depresivno razpoloženje, zmanjšan libido,

• težave z govorjenjem, moten spomin, izguba koordinacije gibanja, motnja ravnotežja, omedlevica, poškodba živca (nevropatijo) in težave z zaznavanjem,

• zamegljen ali dvojni vid,

• vrtoglavica, bolečina v ušesih,

• neenakomerni srčni utrip in palpitacije (aritmije), bolečina v prsih in srčni napad (infarkt),

• strdki krvi v globokih venah, visok ali nizek krvni tlak, vročinski oblivi, hladni udi (okončine), vijolične pike na koži,

• krvni strdki v venah v pljučih (pljučni embolizem), sesedena pljuča, kašljanje krvi, astma, kratka sapa ob naporu,

• zaprtje črevesja, nabiranje tekočine v trebuhu, vnetje tankega ali debelega črevesa, bolečine v trebušnem predelu, zgaga (refluks hrane iz želodca), kri v izločkih,

• zlatenica (porumenelost kože in oči),

• razjede in mehurji na koži, reakcije kože pri stiku s sončno svetlobo, rdečenje dlani, otekanje ali bolečina na obrazu,

• otekanje ali togost sklepov, bolečina v kosteh, slabotnost ali togost mišic,

• nabiranje tekočine v ledvicah, povečano število uriniranj ponoči, inkontinenca, kri v urinu, povečana raven kreatinina v krvi (znak nepravilnega delovanja jeter),

• neobičajna krvavitev iz vagine, • otekanje (edeme), mrzlica in tresavica.

Nekateri od omenjenih neželenih učinkov so pogostejši, če kapecitabin jemljete skupaj z zdravili za zdravljenje raka. Drugi neželeni učinki v tem okviru so naslednji:

Pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri do 1 od 10 bolnikov) vključujejo:

• zmanjšanje natrija, magnezija ali kalcija v krvi, povišanje sladkorja v krvi,

• bolečina živca,

• zvonjenje ali brnenje v ušesih (tinitus), izguba sluha,

• vnetje ven,

• kolcanje, sprememba glasu,

• bolečina ali spremenjen/neobičajen občutek v ustih, bolečina v čeljusti,

• potenje, nočno potenje,

• mišični krči,

• težave pri uriniranju, kri ali beljakovine v urinu,

• modrica ali reakcija na mestu injiciranja (ki je posledica injiciranja zdravil na istem mestu).

Redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 1000 bolnikov) vključujejo:

• zoženje ali blokado solznega kanala (stenozo solznega kanala),

• odpoved jeter,

• vnetje, ki vodi v moteno ali zavrto izločanje žolča (holestatični hepatitis),

• specifične spremembe v elektrokardiogramu (podaljševanje intervala QT),

• določene tipe aritmije (vključno z ventrikularno fibrilacijo, torsade de pointes in bradikardijo).

• vnetje oči, ki povzroči boleče oči in morda težave z vidom,

• vnetje kože, ki povzroči rdeče srbeče zaplate zaradi bolezni imunskega sistema.

Zelo redki neželeni učinki (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10.000 bolnikov) vključujejo:

• hude kožne reakcije, kot so kožni izpuščaj, razjede in mehurji, ki lahko vključujejo razjede v ustih, nosu, na spolovilih, rokah, nogah in v očeh (rdeče in zatekle oči).

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte s svojim zdravnikom, farmacevtom ali medicinsko sestro. Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu.

Poročanje o neželenih učinkih

Če opazite kateri koli neželeni učinek, se posvetujte z zdravnikom ali medicinsko sestro. Posvetujte se tudi, če opazite neželene učinke, ki niso navedeni v tem navodilu. O neželenih učinkih lahko poročate tudi neposredno na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

5. Shranjevanje zdravila Kapecitabin Accord

Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom.

Zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake Uporabno do in na pretisnem omotu poleg oznake EXP.

Za aluminijeve-aluminijeve pretisne omote

Za shranjevanje zdravila niso potrebni posebni pogoji shranjevanja.

Za PVC/PVdC-aluminijeve pretisne omote (perforirani pretisni omot za enkratni odmerek) Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Nobenih zdravil ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom. Takšni ukrepi pomagajo varovati okolje.

6. Vsebina pakiranja in dodatne informacije

Kaj vsebuje zdravilo Kapecitabin Accord

- Učinkovina je kapecitabin (150 mg v eni filmsko obloženi tableti).

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg kapecitabina. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg kapecitabina.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 500 mg kapecitabina.

- Pomožne snovi so:

- Jedro tablete: brezvodna laktoza, natrijev premrežen karmelozat, hipromeloza, mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat.

- Obloga tablete (za 150 mg): hipromeloza, titanov dioksid (E171), rumeni železov oksid, rdeči železov oksid (E172), smukec.

- Obloga tablete (za 300 mg): hipromeloza, titanov dioksid (E171), smukec.

- Obloga tablete (za 500 mg): hipromeloza, titanov dioksid (E171), rumeni železov oksid, rdeči železov oksid (E172), smukec.

Izgled zdravila Kapecitabin Accord in vsebina pakiranja

Kapecitabin Accord 150 mg filmsko obložene tablete so svetlo breskove barve, podolgovate oblike, bikonveksne, filmsko obložene tablete dolžine 11,4 mm in debeline 5,3 mm z vtisnjeno oznako “150” na eni strani in brez oznake na drugi strani.

Kapecitabin Accord 300 mg filmsko obložene tablete so bele ali kremne bele barve, podolgovate oblike, bikonveksne, filmsko obložene tablete dolžine 14,6 mm in debeline 6,7 mm z vtisnjeno oznako “300” na eni strani in brez oznake na drugi strani.

Kapecitabin Accord 500 mg filmsko obložene tablete so bele ali kremne bele barve, podolgovate oblike, bikonveksne, filmsko obložene tablete dolžine 15,9 mm in debeline 8,4 mm z vtisnjeno oznako “500” na eni strani in brez oznake na drugi strani.

Zdravilo Kapecitabin Accord je na voljo v pretisnih omotih po 30, 60 ali 120 filmsko obloženih tablet ali v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek po 30 x 1, 60 x 1 ali 120 x 1 filmsko obloženih tablet.

Na tržišču morda ni na voljo vseh velikosti pakiranja.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Španija

Izdelovalec

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Velika Britanija

Pharmadox HeaIthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000, Malta

Navodilo je bilo odobreno

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

Priloga IV

Znanstveni zaključki

Znanstveni zaključki

5-fluorouracil (5-FU) je analog pirimidina, ki kompetitivno zavira encim timidilat sintazo (TS), s čimer privede do pomanjkanje timina in povzroči zaviranje sinteze deoksiribonukleinske kisline (DNA) in citotoksičnost. Prav tako v manjši meri zavira nastajanje ribonukleinske kisline (RNA). Ti učinki so najbolj izraziti v hitro rastočih celicah in lahko privedejo do smrti celic.

Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) je encim, ki omejuje hitrost katabolizma 5-fluorouracila in ima ključno vlogo pri vzorcih odstranjevanja 5-fluorouracila (in sorodnih snovi). Zato lahko zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem DPD s fluorouracilom ali sorodnimi snovmi povzroči hudo in smrtno toksičnost.

Čeprav je pomanjkanje DPD znano tveganje pri uporabi teh zdravil in se priporoča genetsko testiranje glede pomanjkanja DPD pred uporabo zdravil, ki se uporabljajo pri onkoloških indikacijah, takšno presejalno testiranje trenutno pred začetkom zdravljenja ni obvezno.

Leta 2014 je francoski onkološki inštitut (INCA) ustanovil in uvedel triletni bolnišnični klinični raziskovalni program (PHRC) FUSAFE (2015–2017), ki sta ga usklajevala francoska skupina za klinično onkofarmakologijo (GPCO-Unicancer) in francoska mreža za farmakogenetiko (RNPGx). Cilj FUSAFE je bil izdelati strokovna priporočila, ki bi omogočila varno predpisovanje fluoropirimidinov na podlagi predhodnega odkrivanja pomanjkanja DPD.

Leta 2018 je inštitut INCA sprožil poglobljen pregled vseh razpoložljivih podatkov v zvezi s predhodnimi testiranji za odkrivanje pomanjkanja DPD in decembra 2018 objavil podrobno priporočilo o najustreznejših metodah za presejanje pomanjkanja DPD glede na trenutne klinične prakse v onkologiji.

Na podlagi teh priporočil je francoska agencija za zdravila (ANSM) menila, da informacije o zdravilu za sistemski fluorouracil in njegova prekurzorja (kapecitabin in tegafur) ne odražajo trenutnih dokazov o različnih presejalnih testih za odkrivanje pomanjkanja DPD, zato je 13. marca 2019 Francija sprožila napotitev v skladu s členom 31 Direktive 2001/83/ES, ki izhaja iz podatkov o farmakovigilanci, in zahtevala, da odbor PRAC oceni potrebo po ukrepanju na ravni EU glede odkrivanja bolnikov s pomanjkanjem DPD (zlasti z genotipizacijo in/ali fenotipizacijo) pri bolnikih, ki se zdravijo s sistemskim fluorouracilom ali snovmi, sorodnimi fluorouracilu (kapecitabin in tegafur), ter izda priporočilo o tem, ali je treba zadevna dovoljenja za promet ohraniti, spremeniti, začasno preklicati ali preklicati.

Ker tveganja sistemske izpostavljenosti 5-fluorouracilu po uporabi topikalne formulacije ali po presnovi flucitozina ni bilo mogoče popolnoma izključiti, se je odbor PRAC na plenarnem zasedanju marca 2019 dogovoril, da bo razširil področje napotitvenega postopka, da bi v pregled vključil ta zdravila.

Odbor PRAC je 12. marca 2020 sprejel priporočilo, ki ga je nato v skladu s členom 107k Direktive 2001/83/ES obravnaval odbor CHMP.

Splošni povzetek znanstvenega ocenjevanja v odboru PRAC

Parenteralni 5-fluorouracil in sorodne snovi, kot sta kapecitabin in tegafur, so sistemski fluoropirimidini, ki se pogosto uporabljajo v onkologiji kot temelj velikega deleža sedanjih režimov kemoterapije v širokem spektru rakov.

5-fluorouracil je na voljo v topikalnih formulacijah za zdravljenje rahlo zatipljivih in/ali zmerno zadebeljenih hiperkeratotičnih aktiničnih keratoz (stopnje I/II) pri imunokompetentnih odraslih bolnikih in zdravljenje bradavic (5-fluorouracil, 0,5 % raztopina) oz. zdravljenje površinskih predmalignih in malignih kožnih lezij; keratoz, vključno s senilnimi, aktiničnimi in arzeničnimi oblikami, keratoakantomov, Bownove bolezni in površinskih karcinomov bazalnih celic (5-FU, 5 % krema).

Flucitozin (5-FC), drug prekurzor 5-fluorouracila, je specifično indiciran za hude sistemske mikoze z občutljivimi povzročitelji.

DPD je glavni presnovni encim 5-fluorouracila (80–85 % katabolnega očistka). Aktivnost DPD je zelo variabilna, kar ima lahko za posledico vrsto možnih encimskih pomanjkljivosti, ki segajo od delne do popolne izgube aktivnosti encimov. Pomanjkanje DPD je delno povezano z genskimi polimorfizmi v zadevnem genu DPYD, vzroki pa so lahko tudi drugje. Razširjenost delnega in popolnega pomanjkanja DPD pri celotni populaciji se med različnimi viri razlikuje in je bila ocenjena na približno 3–9 % oziroma 0,01–0,3 %.

Zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem DPD s 5-fluorouracilom ali sorodnimi snovmi lahko povzroči resne in smrtno nevarne neželene učinke, kot so huda driska, stomatitis, nevtropenija in nevrotoksičnost. Zdi se, da je s fluoropirimidinom povezana toksičnost pri bolnikih s pomanjkanjem DPD povezana z najmočnejšimi, pogosto smrtno nevarnimi ali celo smrtnimi toksičnostmi, opaženimi pri bolnikih s popolnim pomanjkanjem DPD. Odbor PRAC zato meni, da razmerje med tveganji in koristmi parenteralnega 5-fluorouracila in sorodnih snovi kapecitabina, tegafurja in flucitozina pri bolnikih s popolnim pomanjkanjem DPD ni ugodno, zato bi morala biti ta zdravila pri bolnikih z znanim popolnim pomanjkanjem DPD kontraindicirana.

Klinična situacija v primeru delne izgube aktivnosti DPD je manj jasna. Delno pomanjkanje DPD je ravno tako povezano s povečanim tveganjem za hudo toksičnost, vendar je v odsotnosti primernega alternativnega možno previdno zdravljenje bolnikov. Možno je razmisliti o zmanjšanju odmerka.

Za oceno metod za prepoznavanje bolnikov z delnim ali popolnim pomanjkanjem DPD pred zdravljenjem in ublažitev tveganja hudih ali smrtno nevarnih toksičnosti je odbor PRAC upošteval podatke, ki so jih med postopkom napotitve imetniki dovoljenj za promet predložili v zvezi s tveganjem toksičnosti, povezane s pomanjkanjem dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), in različnimi presejalnimi metodami, ki so trenutno na voljo za prepoznavanje bolnikov s pomanjkanjem DPD, ter analizo podatkov sistema EudraVigilance, ki jo je pripravila agencija EMA, in intervencije tretjih oseb. Odbor PRAC je upošteval tudi rezultate posvetovanja z znanstveno svetovalno skupino za onkologijo in delovno skupino za farmakogenomiko agencije EMA.

Prepoznavanje bolnikov s popolnim in delnim pomanjkanjem DPD lahko vodi k odločitvi, kdo ne sme biti zdravljen s fluoropirimidini in koga je treba zdraviti z zmanjšanim odmerkom zaradi povečanega tveganja za hude ali smrtno nevarne toksičnosti. Genotipizacija in fenotipizacija se trenutno štejeta za najboljši razpoložljivi metodi za prepoznavanje bolnikov s pomanjkanjem DPD, vendar imata obe metodi nekaj omejitev.

Z genotipizacijo je mogoče prepoznati le pomanjkanje DPD, povezano s testiranimi različicami DPYD, čeprav se zdi, da lahko pri zmanjšani aktivnosti DPD sodelujejo tudi druge redke ali neznane različice DPYD ali negenetski dejavniki. Še več, genotip DPYD in aktivnost DPD korelirata le zmerno. Za številne bolnike s heterozigotnim genotipom DPYD se je pokazalo, da kažejo normalno aktivnost DPD, zato je diagnoza lahko lažno pozitivna. Toda med razpoložljivimi metodami presejanja DPD je genotipizacija najpreprostejša, najzanesljivejša in najbolje uvedena tehnika.

Fenotipizacija DPD lahko omenjene težave premaga z neposrednim merjenjem endogenega substrata DPD uracila (U). Obstajajo pa negotovosti glede mejnih vrednosti uracila, ki opredeljujejo popolno in delno pomanjkanje DPD, saj te niso prospektivno potrjene. Poleg tega manjkajo zanesljivi podatki o varnosti in učinkovitosti prilagodljivega odmerjanja glede na rezultate testov fenotipizacije DPD.

Ker ni bilo podatkov o primerjavi obeh metod, je odbor PRAC predlagal, da bi v povzetek glavnih značilnosti zdravila vključili obe metodi kot možna pristopa za prepoznavanje bolnikov s pomanjkanjem DPD.

S testiranjem za redke mutacije gena DPYD pred zdravljenjem je mogoče prepoznati bolnike s pomanjkanjem DPD.

Štiri različice DPYD c.1905+1G>A [znana tudi kot DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T in c.1236G>A/HapB3 lahko povzročijo popolno odsotnost ali zmanjšanje encimske aktivnosti DPD. S povečanim tveganjem za hudo ali smrtno nevarno toksičnost so lahko povezane tudi druge redke različice. Bolniki z nekaterimi heterozigotnimi različicami DPYD (vključno z različicami c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T in c.1236G>A/HapB3) imajo pri zdravljenju s fluoropirimidini povečano tveganje za hudo toksičnost. Znano je, da nekatere homozigotne in sestavljene heterozigotne mutacije v lokusu gena DPYD (npr. kombinacije štirih različic z vsaj enim alelom c.1905+1G>A ali c.1679T>G) povzročajo popolno ali skoraj popolno odsotnost encimske aktivnosti DPD.

Pogostost heterozigotnega genotipa c.1905+1G>A v genu DPYD pri belcih znaša približno 1